6 Dezember 2010

Biokunststoffe – potenzielle Materialien für die Medizintechnik

International Symposium on Biopolymers in Stuttgart demonstrierte innovative Technologien

Wie biobasierte Kunststoffe für medizintechnische Anwendungen genutzt werden könnten, diskutierten Wissenschaftler beim diesjährigen International Symposium on Biopolymers, ISBP, in Stuttgart. Die meisten der vorgestellten Strategien werden erst in einigen Jahren marktreif sein. Aber sie vermitteln zumindest eine Idee davon, warum Biokunststoffe auch in der Medizintechnk künftig stärker Fuß fassen könnten.

Bioabbaubarkeit ist für manche medizintechnische Anwendungen ausdrücklich erwünscht. Biobasierte Kunststoffe, die diesem Wunsch entsprechen, gibt es: zum Beispiel Polylactid. Doch, so führte Zhihua Gan von der chinesischen Akademie der Wissenschaften in Peking aus, sind Biokunststoffe nicht immer in der Weise bioaktiv, wie es für den Einsatz in der Medizintechnik erforderlich ist.

Micellen aus amphiphilen Co-Polymeren
Gan und sein Forscherteam arbeiten an so genannten “drug delivery systems”, also winzigen Partikeln, die Medikamente im Körper an den Zielort transportieren und dort nach einer festgelegten Kinetik freisetzen. Um solche Aufgaben zuverlässig erledigen zu können, müssen die Transportermoleküle funktionalisiert werden. Dabei wird ihre dreidimensionale Struktur definiert, die Bioabbaubarkeit, die Zielsteuerung und das Einwandern in Zellen aktiviert. Für Funktionalisierungen in biologischen Systemen sind laut Gan insbesondere Amino- (NH2) und Carboxygruppen (COOH) wichtig.

Durch Kombination wasserabweisender Polymere wie Polylactid mit wasserlöslichen funktionalisierten Polymerabschnitten konnten Gan und seine Mitarbeiter amphiphile Co-Polymere herstellen, die von sich aus Micellen mit tumorspezifischen Oberflächenstrukturen bilden. Weil das Co-Polymer in einigen Abschnitten Cysteinbrücken ausbildet, sind die Micellen zudem pH-sensitiv. Im pH-neutralen Milieu bewahren sie ihre Form, in saurer Umgebung zerfallen sie.

Damit eignen sich diese Micellen prinzipiell, um Wirkstoffe durch die Blutbahnen zu transportieren, sich an Tumoren und Tumorzellen anzulagern und in diese einzuwandern. Da der pH-Wert innerhalb von Tumoren niedriger ist als im Blut, lösen sich die Micellen auf und setzen die Wirkstoffe frei. Gan betonte, dass gezielte Modifikationen an Polymeren und der Aufbau von funktionalisierten Co-Polymeren die Basis sind, um biobasierte Polymere in der Medizintechnik nutzen zu können.

DNA-Vektoren aus Spinnenseide
An bioaktiven Transportsystemen forscht auch Keiji Numata von der Abteilung Biomedical Engineering der Tufts University in Medford/USA. Er hat sich für Spinnenseide als Basispolymer entschieden.
Mittels Rekombination stellen er und seine Mitarbeiter modifizierte Proteine der Spinnenseide her, um daraus funktionalisierte Vehikel aufzubauen. Für die Funktionalisierung kombinieren sie die Spinnenseidenproteine mit Proteinen, die Membranen destabilisieren (membran destabilizing peptides), oder mit RGD-Peptiden, die die Zelladhäsion vermitteln.

Besondere Aufmerksamkeit widmen die Wissenschaftler Peptidkonstrukten, mit denen DNA in Zellen transportiert werden kann. Normalerweise werden für solche Transfektionen bestimmte Viren eingesetzt. Die Vorteile der seidenproteinbasierten Vektoren sieht Numata bei den Punkten Sicherheit und Bioabbaubarkeit.

An das Seidenprotein koppeln die Forscher auf der einen Seite ein Polylysin-Peptid und daran wiederum ein funktionelles Peptid oder einen pharmazeutischen Wirkstoff. Eine zweite Funktion kann am anderen Ende des Trägerproteins integriert werden. Im Fall der Vektoren fügten die Entwickler Peptide an, welche die Ankopplung an die Zielzellen und die Aufnahme der Nanopartikel unterstützen.

Aus den zusammengesetzten Multi-Peptiden werden Nanopartikel hergestellt, die Plasmid-DNA aufnehmen können. Versuche zeigten, dass die Partikel die integrierten DNA-Moleküle schützen. Von DNA-abbauenden Enzymen wie DNasen bleibt die Vektor-DNA unbehelligt. Erreicht ein Seidenproteinpartikel das Zellinnere, zerstören Enzyme die Partikelstruktur, woraufhin der Inhalt in die Zelle abgegeben wird. Die Wissenschaftler gehen davon aus, dass sich über die Sekundärstruktur des Seidenproteins die Freisetzungskinetik festlegen lässt. In weiteren Experimenten konnten sie nachweisen, dass die Partikel mittels entsprechender funktioneller Gruppen selektiv in Tumorzellen geleitet werden können.

Biokompatible Polyhydroxyalkanoate
Ekaterina Shishatskaya vom Institut für Biophysik der russischen Akademie der Wissenschaften erforscht, ob Polyhydroxyalkanoate (PHA) als Material für die Medizintechnik geeignet sind. Als PHA setzt Shishatskaya Polyhydroxybutyrat (PHB) und ein Co-Polymer aus PHB und Polyhydroxyvalerat (PHV) ein. Die Polymere wurden im Labor biotechnologisch vom Bakterium Wautersia (Ralstonia) eutropha hergestellt. Der daraus gefertigte biobasierte Kunststoff trägt den Markennamen Bioplastotan. Ziel der Untersuchungen war anschießend, die Biokompatibilität von Bioplastotan zu analysieren.

Shishatskaya prüfte auf potenzielle Wechselwirkungen zwischen Polymer und biologischen Systemen und setzte dabei sowohl Zellenkulturen als auch Wirbeltiere ein. Kurz- und Langzeitstudien an Mäusen, Ratten, Hasen und Hunden über einen Zeitraum von sieben Tagen bis sechs Monaten sollten Aufschluss darüber geben, ob PHA im Körper unerwünschte Reaktionen auslöst. In den Tierversuchen wurden bei den Tieren für die Kurz- und Langzeittests Wundnahtfäden aus PHA verwendet. Im Rahmen von zusätzlichen Schnelltests injizierten die Wissenschaftler Extrakte der Polymere. Für weitere Zytotoxizitätstests kultivierten sie Zellen auf PHB/PHV-Folien.

Die Ergebnisse der Schnelltests zeigten, dass PHB/PHV keine unerwünschten Reaktionen auslösen. Die Tiere reagierten weder empfindlich auf die Substanzen noch wurden Allergien oder Unverträglichkeiten verursacht oder Gewebe verletzt. Anhand der Versuche mit Wundnähten konnte Shishatskaya zeigen, dass PHB/PHV die Gesundheit der Tiere nicht beeinträchtigt. Sie kam daher zu dem Schluss, dass PHB und PHB/PHV biokompatibel sind und sich für biomedizinische Anwendungen eignen.

Nanopartikel für Pharmawirkstoffe
Eine potenzielle Anwendung für PHA in den Medizin könnten Nanopartikel sein, die Wirkstoffe transportieren und kontrolliert freisetzen. Xiaoyun Lu von der Xi‘an Jiaotong Universität in Xi‘an, China, stellte ein derartiges System vor. Es eignet sich zumindest in vitro, um Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K) zu blockieren. PI3K sind Enzyme mit großem Einfluss auf Zelldifferenzierung, Zellteilung und Zellwanderung. PI3K-Inhibitoren werden intensiv erforscht. Doch so mancher Kandidat, der bei in-vitro-Vorversuchen überzeugte, entpuppte sich in vivo als untauglich. Oft war die Löslichkeit oder die Stabilität zu gering, oder die Inhibitoren wurden zu schnell aus dem Blut entfernt. Diese Probleme lassen sich lösen, wenn die Wirkstoffe in Partikel verpackt durch den Körper transportiert und erst am Zielort kontrolliert freigesetzt werden.

Die Untersuchungen von Xiaoyun Lu zeigten, dass PI3K-Inhibitoren stärker auf Krebszellen wirken, wenn sie über PHA-Nanopartikel appliziert werden. Für die Entwickler sind PHA-Nanopartikel viel versprechende Systeme, mit denen tumorhemmende Wirkstoffe im Körper transportiert und freigesetzt werden können. Insbesondere für Wirkstoffe mit hydrophoben Abschnitten bieten Nanopartikel nach Einschätzung der Forscher unschätzbare Vorteile.

Bioabbaubar, funktionalisierbar und biokompatibel
Die Vorträge beim ISBP zeigten, dass auch die Medizintechnik von den Eigenschaften der biobasierten Kunststoffe profitieren könnte. Mit ihren Merkmalen “bioabbaubar”, “funktionalisierbar” und “biokompatibel” eröffnen Biopolymere große Anwendungsmöglichkeiten für die Medizintechnik. Die Veranstaltung wurde von der BIOPRO Baden-Württemberg GmbH inhaltlich und thematisch unterstützt.

Source: BioPro, 2010-12-06.

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